产品列表PRODUCTS LIST

大发快三Gut 覃文新组和René Bernards团队合作发现
发布时间:2020-02-18 10:17

  原标题:Gut 覃文新组和René Bernards团队合作发现肝癌治疗潜在新靶点

  肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。在临床,sorafenib作为进展期肝癌患者的标准疗法,仅能获得较低的治疗反应性。基于进展期肝癌无有效治疗手段的现状,探索肝癌新的治疗策略,己成为该研究领域亟待解决的问题。

  在René Bernards教授和覃文新研究员指导下,王存博士和汪惠博士分析了前期工作中基于CRISPR-Cas9基因敲除筛选技术的数据,发现CDK12(cyclin-dependent kinases, CDK)可能是潜在的肝癌治疗靶点。CDK12对于转录延长、mRNA剪切和3末端加工具有重要调节作用。基于临床数据库分析显示CDK12在肝癌组织中表达增高,且与患者不良预后密切相关。使用CDK12抑制剂THZ531处理肝癌细胞株后,绝大部分肝癌细胞株(7/9)对该抑制剂非常敏感,大发快三,正常细胞株(BJ、RPE-1和HepaRG)则对该抑制剂不敏感。深入研究后发现,THZ531可通过下调DNA修复基因,促进肝癌细胞DNA损伤进而发挥作用。随后,作者对两株THZ531耐药细胞株(MHCC97H和SNU449)进行研究发现,与以往研究结果不同,THZ531并不能与传统DNA损伤相关药物(如doxorubicin、PARP抑制剂、ATR抑制剂、CHEK1抑制剂或RAD51抑制剂等)发生协同作用。进一步研究发现,THZ531可以与sorafenib或regorafenib发生协同反应,该协同作用主要来源于联合处理可以有效抑制sorafenib单药处理所导致的细胞存活通路激活。

  该研究首次发现CDK12可作为肝癌潜在靶点,同时发现CDK12抑制剂与进展期肝癌标准疗法sorafenib联合应用的可行性,有转化医学价值,为肝癌防治提供了新思路。

  本研究通讯作者为René Bernards教授和覃文新研究员。上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所王存博士、汪惠博士与荷兰癌症研究所Cor Lieftink博士和Aimée du Chatinier为本文共同第一作者。