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从没有市场到覆盖半数新药研发企业爱思益普8年
发布时间:2020-02-11 09:10

  原标题:从没有市场到覆盖半数新药研发企业,爱思益普8年打造80余种离子通道药物筛选细胞系

  对于药物外包服务(CRO)企业来说,他们的市场聚焦在那些新药研发公司。但若是市场上做新药研发的公司也寥寥无几,那CRO企业的存活也是问题。CRO企业爱思益普的成长史,侧面反应出中国新药研发市场的发展史。

  爱思益普成立于2010年,是目前国内首家致力于离子通道创新药物研发外包服务(CRO)的公司。国家一系列和创新药发展相关的政策颁布,关系着创新药市场的发展,也对CRO企业产生了深远的影响。

  人体的神经细胞和心脏细胞在兴奋时,会发出生物电。如果需要确定某类药物是否会影响到这些细胞的兴奋过程,则需要通过手段观察细胞发出的生物电的变化。然而生物电非常微小,对于生物电变化的捕捉更是难上加难。生物电是通过细胞膜表面的离子通道中离子流动来实现的,而离子通道是由细胞膜表面的蛋白质构成(即离子通道蛋白)。如果要研究生物电的变化,则离不开研究细胞膜上的离子通道蛋白。

  1991年,德国生物学家Erwin Neher和Bert Sakmann获得了诺贝尔生理学,表彰其在细胞膜离子单通道及其机能的研究中作出的重大贡献。随后,这项技术被日本学者以技术交流的形式带入中国。1998年,爱思益普创始人闫励在读研期间首次接触此技术,也就是从这时开始,闫励后面近十年的科研生涯都是围绕着神经生理学展开。

  对细胞膜离子通道蛋白的研究必须提到一项新的技术——“膜片钳电生理技术”。膜片钳是指一个非常细小的玻璃针,玻璃针吸附于细胞表面与其施加一个“负压”,随后就会在玻璃针吸附处的开口端出现离子流动,离子流动即产生了生物电。需要再在玻璃针电极外接一个灵敏的放大器,以此来捕获生物电的变化。

  细胞膜表面有许多不同的离子通道蛋白,当药物作用于某个离子通道蛋白时,通过观测离子通道离子流动的变化(即生物电的变化),就能判断该药物是否对某疾病有效。同理,科研人员也可以根据不同离子通道蛋白(视为靶点),设计治疗这类靶点疾病的药物。对于不同的离子通道蛋白,设置不同的参数,以此来确定药物对特定离子通道蛋白的作用效果。闫励直言,膜片钳电生理技术的操作难度很大,技术壁垒非常高。

  从研究生到最后的研究员,闫励始终坚持着她的研究方向,在神经生理学领域深耕十余年。2008年,闫励博士毕业后,开始从事着和药物研发相关的基础研究。也许和每个学医的人一样,心中总怀揣着济世救人之心。2009年,闫励不甘于只做基础研究,想去药企做药物研发。然而当时中国真正做新药研发的企业非常稀少,且他们的研发投入也很少。这自然难以满足闫励想做药物研发的渴望。

  目前,与离子通道蛋白相关的疾病主要聚集在神经系统疾病和心血管疾病上。当时,闫励研究的方向主要是神经系统领域的疾病,大发快三!而她的好友李英骥在博士期间正巧研究方向是心血管疾病。闫励告诉记者,当时没有可去的药企,遂和李英骥一同协商,不如二人共同创业,也刚好能把离子通道的疾病覆盖全面。

  2010年,闫励和李英骥一同创建了爱思益普。对于为何选择做CRO,而不是做新药研发,闫励告诉记者,其原因主要在于当时做新药研发的周期长、风险大,对于做新药这样的“无底洞”,也非常难融到资金。

  爱思益普刚成立时,闫励自己投入了200万,然而三个月不到就用光了。买了两台研发机器就已经用掉一百九十多万了,再从国外买了一株hERG细胞株又耗费掉15万。后来也正是这株细胞株,为爱思益普埋下了一个隐患。

  当万事俱备,只欠东风时,爱思益普才意识到一个严重的问题,作为CRO企业的他们没有市场。当时,国内新药研发的企业零零星星,需要用到离子通道相关技术的企业更是寥寥无几。没有客户,也就意味着没有市场。闫励感叹道:“当时真的很艰难,我们把技术储备好了,却发现没有人需要。”

  到了2011年,爱思益普终于迎来了第一个客户,虽然只是价值4500元的化合物筛选,但也让闫励看到了公司的价值。同年年底,公司又迎来了几个零星的客户,然而更大的问题又出现了。国外进口的hERG细胞株不稳定,hERG细胞株的状态时好时坏,好的时候就能检测准确,不好的时候数据检测不准确。这些刚接触爱思益普的药企对公司的能力产生了质疑,这也让公司在本就市场不景气的环境下又痛失了一些客户。

  市场萧条,核心细胞株出现问题,面对这些难关,爱思益普究竟该如何走出困境?

  经历了这次丢失客户的惨痛经历,爱思益普决定自己针对不同离子通道蛋白设计不同的细胞株。闫励回忆道:“公司开始做离子通道细胞株后,就不可能再营业了。然而我们的资金已经很难支持爱思益普走下去了。”

  2012年,爱思益普向北京政府申请40万的资金资助,勉强付清公司贷款和员工工资。同年,爱思益普入选中关村金种子项目,获得了朗玛峰创业投资的500万资金。之所以会投资爱思益普,投资人表示,当时国家已经将医药研发纳入十三五规划之中,虽然爱思益普还没有打开市场,但是相信在国家的扶持下,愿意为爱思益普未来潜在的市场买单。

  2015年,新任药监局局长上任,为新药研发的市场带来了沃土。曾在2013年发布的《仿制药质量一致性评价工作方案》在2015年得到进一步落实,国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,将“提高仿制药质量,加快仿制药质量一致性评价”作为改革药品审评审批制度的五大目标之一。“一致性评价”对仿制药的生产做了明确规范,仿制药必须与原研药的性状、剂量、效果都一致。

  然而在这之前,国内的很多仿制药厂商只是按照原研药的化学成分依样画葫芦,其药效完全不能和原研药相比。然而新政策的出台,让仿制药的生产难度变高,相对与新药研发,生产出的仿制药还没有自主定价权,一些仿制药厂商便开始进入新药研发行业。

  也是从那时开始,新药研发的厂商开始慢慢出现,爱思益普的市场才慢慢打开。闫励说道:“2013年和2014年时,爱思益普都还没多大市场,但到了2015年时就明显感觉客户变多了。最热的是2016年,那年国家正在准备出台《4+7带量采购》政策。”

  《4+7带量采购》简而言之就是政府统一招标进行药材采购,然后政府直接将药材下发给企业。此外,政府在每一个省只批三家药企进医保,如果不能进医保的药企市场份额将会急剧减小,这也侧面刺激企业进行自主创新。这是这一系列措施,也促使了当时很多海外研发人员回国发展。

  一系列的政策出台,对爱思益普的影响是明显的。爱思益普从2010年的没市场,到9年后的今天,随着新药研发企业的增多,市场需求也在增多。爱思益普目前的市场覆盖度大约达到了新药研发企业的半壁江山,很多知名药企都曾是爱思益普的客户,这样的成果离不开公司这几年的辛勤耕耘。

  从2011年闫励发现hERG细胞株的不稳定后,到如今已经历时八年,公司研发的离子通道细胞株已经远远领先于同行。目前,已知细胞膜表面离子通道有四百多个,其中有107个已经确认与之相关的疾病,爱思益普一家就已经研制出其中八十余种的离子通道细胞株,这也成为目前国内最大的细胞系库。

  此外,近几年爱思益普除了研究离子通道类药物外,已经将业务扩大到GPCR、激酶以及核受体方面,并且这些专业的药筛平台都已经搭建完成。

  闫励告诉记者,爱思益普除了搭建药物筛选平台,也在搭建药理学平台和展开心脏的体外安全性评价。其中药理学平台可以帮助客户进行先导化合物的优化和筛选,检测药物在动物疾病模型中的药理药效。

  心脏的体外安全性评价是爱思益普的特色之一。目前FDA要求治疗心脏疾病的药物必须通过hERG离子通道的检测,以避免阻断反应的发生。但最近FDA正在准备扩大离子通道的检测,将一个通道扩展到6至7个,如果这个指导原则落实下来,CFDA也会受到影响。

  CDFA加入了国际医药法规协和会(ICH),随后也会增加离子通道的检测。闫励估计这个指导原则会在2020年落实,在那时国内成熟的能够做多个离子通道检测的企业可能仅剩爱思益普一家,爱思益普的先发优势会使得未来会更加光明。